病理學(xué)、分子生物學(xué)和藥物開發(fā)的創(chuàng)新已經(jīng)使HER2陽性乳腺癌(BC)這一具有侵襲性的亞型成為一種具有令人印象深刻的結(jié)果的亞型。HER2的擴(kuò)增或過表達(dá)與BC中極低的存活率相關(guān)的發(fā)現(xiàn)最終導(dǎo)致了針對(duì)HER2的單克隆抗體(mAb)曲妥珠單抗的開發(fā)。

到目前為止，三陰性和HER2過表達(dá)疾病被廣泛認(rèn)為是非常具有侵襲性的BC組織學(xué)，預(yù)后不良。晚期BC被認(rèn)為是不可治愈的，治療純粹是姑息性的。然而，新的和新穎的治療策略已經(jīng)導(dǎo)致生存結(jié)果的顯著改善。目前，HER2的存活率超過90%+用化療和雙抗體療法治療早期乳腺癌(EBC)。超過一半的轉(zhuǎn)移性HER2患者被重新診斷，這進(jìn)一步證明了大多數(shù)患有早期疾病的患者被治愈。

圖1  HER2作為乳腺癌生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

HER2靶向耐藥的機(jī)制

對(duì)抗HER2治療的耐藥性可能通過多種機(jī)制產(chǎn)生，其中一些機(jī)制似乎是不同藥物共有的。曲妥珠單抗治療失敗的一個(gè)常見原因是對(duì)HER受體家族的不完整抑制，這可以通過雙重HER2靶向治療或具有有效載荷的ADC來克服，即使HER2表達(dá)較低也具有活性。

圖2描述了HER2靶向耐藥的選擇機(jī)制。a導(dǎo)致下游信號(hào)通路激活的HER受體家族的突變和/或改變。(1)突變HER2導(dǎo)致P13K-AKT和RAS-MAPK通路激活。(2)同現(xiàn)突變HER2和HER3導(dǎo)致PI3K-AKT通路激活。b過表達(dá)p95的細(xì)胞中HER2胞外結(jié)構(gòu)域的缺失HER2受體。由于粘蛋白4 (MUC4)和CD44聚合透明質(zhì)酸復(fù)合物的過度表達(dá)，掩蓋了HER2上的曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)。p95HER2過度表達(dá)。(4) MUC4過度表達(dá)和CD44聚合透明質(zhì)酸復(fù)合物。c代償途徑的激活。(HER2突變促進(jìn)MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)，激活CDK2激酶。(6)PIK3CA突變導(dǎo)致P13K–AKT通路激活。(7)細(xì)胞周期蛋白D1基因過度表達(dá)導(dǎo)致對(duì)抗HER2治療的抗性。d腫瘤中HER2受體的異源表達(dá)導(dǎo)致對(duì)HER2靶向治療的敏感性降低，這些治療依賴于HER2的過表達(dá)。

其他潛在的耐藥機(jī)制

最近已經(jīng)闡明了抗HER2治療抗性的幾種其他機(jī)制。一項(xiàng)模擬HER2耐藥性的研究+pik 3c a-突變體BC使用兩種患者來源的異種移植物，一種對(duì)紫杉醇和T-DM1有抗性，另一種對(duì)T-DM1和pertuzumab不敏感，證明肺泡上皮細(xì)胞和成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞以及淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1陽性(Lyve1+)巨噬細(xì)胞可能是治療抗性的假定驅(qū)動(dòng)因素。這些有趣的發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步的研究來比較抗HER2治療試驗(yàn)的轉(zhuǎn)錄組和外顯子組數(shù)據(jù)。

在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)三種新標(biāo)記RAC1、CDK12和VTCN1與對(duì)拉帕替尼、奈拉替尼和圖卡替尼的反應(yīng)相關(guān)，該研究使用115-癌細(xì)胞系組來比較TKI抗增殖作用，以鑒定TKI反應(yīng)的新標(biāo)記和/或抗性標(biāo)記.

HER2陽性BC的新療法

癌癥不斷變化的面貌及其逃避現(xiàn)有療法的能力強(qiáng)調(diào)了基于現(xiàn)有和/或新平臺(tái)持續(xù)開發(fā)治療方法以及發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤中新的弱點(diǎn)的需要。已經(jīng)研究了靶向選擇性HER2結(jié)構(gòu)域或其他HER家族成員的抗體，目的是實(shí)現(xiàn)更完整的HER2阻斷并抑制對(duì)下游信號(hào)通路的影響。攜帶不同有效載荷以避免對(duì)現(xiàn)有療法的交叉耐藥性的新型ADC或抵消脫靶毒性的新型接頭也在積極開發(fā)中。

HER2–her 3二聚化的破壞對(duì)于her 2驅(qū)動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)是重要的，并且被pertuzumab有效地靶向。

ADC已經(jīng)成功地將細(xì)胞毒素和HER2抗體的抗腫瘤特性結(jié)合到一個(gè)單一的藥理學(xué)實(shí)體中，該實(shí)體具有比其各部分的總和更大的功效

鑒于T-DM1和T-DXd的成功，現(xiàn)在有十幾種HER2靶向ADC正在臨床開發(fā)中，目的是提高治療指數(shù)和療效。這些ADC在細(xì)胞毒性有效載荷、DAR、接頭或靶向HER2表位方面不同于已批準(zhǔn)的藥物。

多項(xiàng)評(píng)估地西他單抗韋多汀的臨床試驗(yàn)正在實(shí)體瘤中進(jìn)行，包括MBC和胃癌。迪西他單抗vedotin已經(jīng)獲得中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療HER2陽性胃癌和尿路上皮癌。

DZD1516被設(shè)計(jì)為口服、可逆和選擇性HER2激酶，具有完整的血腦屏障通透性。它證明了異種移植小鼠模型中的腫瘤退化，包括皮下、腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移模型。

抗體生物學(xué)和工程學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)導(dǎo)致了雙特異性抗體的發(fā)展，所述雙特異性抗體包含針對(duì)兩種獨(dú)立抗原的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，或者相反，可以靶向同一抗原上的兩個(gè)獨(dú)立表位

利用免疫系統(tǒng)

圖3 針對(duì)HER2陽性MBC的免疫策略

a， 免疫刺激抗體偶聯(lián)物(ISAC)。(1) ISAC結(jié)合同源腫瘤相關(guān)抗原(TAA)。(2)髓樣抗原呈遞細(xì)胞(APC)對(duì)腫瘤細(xì)胞的Fc受體依賴性吞噬作用。(3) Toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的骨髓細(xì)胞的活化導(dǎo)致趨化因子和/或細(xì)胞因子分泌和增強(qiáng)的抗原呈遞。(4)通過骨髓細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-腫瘤肽的表達(dá)和活化T細(xì)胞的擴(kuò)增來引發(fā)T細(xì)胞。(5)趨化因子吸引免疫效應(yīng)細(xì)胞。髓樣APC吞噬作用增強(qiáng)。活化的T細(xì)胞遷移至腫瘤并殺死腫瘤細(xì)胞。b，嵌合抗原受體–巨噬細(xì)胞(CAR-M)。(1)CAR-M靶向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致其活化。(2)CAR-M對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。(3) CAR-M激活腫瘤微環(huán)境(TME)并引發(fā)T細(xì)胞。(4)致敏的T細(xì)胞誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。c輻射加檢查點(diǎn)抑制劑。(1)暴露于輻射導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放趨化因子。(2)由趨化因子吸引的表達(dá)CXC趨化因子受體6型(CXCR6)的T細(xì)胞向腫瘤的遷移。(3)加入抗CTLA4抗體有助于中和CTLA4介導(dǎo)的T細(xì)胞活化抑制。活化的T細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解。d，(1) HER2工程化的毒素體(ETB)結(jié)合HER2受體，隨后是(2)強(qiáng)制內(nèi)化，(3)細(xì)胞內(nèi)自我路由和(4)核糖體失活。

BC中免疫治療的低活性歸因于化療后的免疫抑制TME，可能是由于轉(zhuǎn)移性腫瘤上MHC類分子的丟失導(dǎo)致靶向BC特異性抗原的T細(xì)胞庫克隆的恢復(fù)減少或延遲。新的雙特異性抗體(BsAb)形式可以通過同時(shí)結(jié)合腫瘤特異性抗原和免疫細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡來克服這一障礙。

圖4 HER2 2–CD3雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。

a|HER2–CD3雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)，采用“孔中結(jié)"技術(shù)。b|HER2–CD3雙特異性抗體的作用機(jī)制。步驟1:HER2–CD3雙特異性抗體與腫瘤細(xì)胞上的her 2和T細(xì)胞上的CD3的結(jié)合。步驟2:T細(xì)胞的活化導(dǎo)致細(xì)胞因子(TNF和干擾素-γ (IFNγ))的釋放。步驟3:腫瘤細(xì)胞溶解。

盡管癌癥疫苗本身具有良好的耐受性，并在選定的患者中誘導(dǎo)免疫原性和長期存活，但尚未在隨機(jī)II期或III期試驗(yàn)中證明其有效性。